（翻译：项广源，校对：支黎明）

背景：踝下( IM )血管成形术对慢性肢体缺血( CLTI )患者的临床影响仍存在争议。

方法与结果：本研究为单中心回顾性研究，共纳入168例CLTI及组织缺失患者，均接受IM病变血管成形术治疗。于2010年4月至2020年12月再次干预时进行血管造影随访。结局指标为血管造影恶化的发生率，表现为轻度狭窄病变的严重再狭窄或闭塞，严重狭窄病变的闭塞，或再次干预时闭塞长度的延长。在47.7 %的患者中观察到血管造影恶化，其中大多数归因于严重狭窄病变中的闭塞。多因素分析显示，初始血管成形术(风险比1.91 [ 95 %置信区间1.20 - 3.04 ] ; P = 0.006)中远端参考血管直径≤1.0 mm与再干预时IM病变的血管造影恶化显著相关。

结论：在接受IM血管成形术和再干预的CLTI患者中，大约一半患者发生了血管造影恶化。

关键词：血管造影恶化；慢性威胁性肢体缺血；血管内治疗；下睑缘病变

慢性肢体缺血( chronic limb-threatening ischemia, CLTI)是下肢动脉疾病最严重的表现，以缺血性静息痛和溃疡或坏疽为特征，与大截肢的高风险相关1。

超过70 %的CLTI患者存在踝下( inframalleolar, IM)病变2,3，据报道IM病变的严重程度会对临床结果产生影响3,4。尽管全球血管指南1建议IM病变的新分类为全球肢体解剖分期系统( Global Limb Anatomic Staging System, GLASS ) IM /pedal descriptor，但IM血管成形术对CLTI患者的临床影响仍存在争议。此外，IM血管成形术前后的血管造影变化尚未得到系统研究。

在这项研究中，我们旨在研究IM病变血管造影变化的细节，并探讨伴有组织丢失的CLTI患者接受IM病变血管内治疗( endovascular therapy, EVT)和再干预时血管造影随访的预测因素。

方法

研究对象

这项回顾性研究使用了一个临床数据库，该数据库包含2010年4月至2020年12月期间在一家心血管中心接受血管腔内治疗（EVT）的1,712名患有慢性肢体威胁性缺血（CLTI）并伴有组织缺损的患者。我们排除了仅接受踝上病变治疗的1,347名患者。在剩余的365名接受IM（踝下）病变治疗的患者中，有168名在随访期间接受了再次干预的患者被纳入本研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了关西劳灾医院伦理委员会的批准。由于这是一项不使用人体生物样本且无干预的观察性研究，根据日本《涉及人类受试者的医学和健康研究伦理指南》，无需书面知情同意。相关研究信息已向公众公开，并提供了拒绝参与的机会。

图1：小动脉疾病( small artery disease, SAD )代表性病例。( A ) SAD评分0的病例：跗、跖、指动脉均通畅，无任何阻塞征象。( B ) SAD评分1的病例：所有小跟骨、跗骨、跖骨、指动脉均通畅，但弥漫性病变、狭窄。( C ) SAD评分2的病例：足底、足背系统和足弓被遮挡，足趾有完整的"沙漠"外观。

基线评估及血运重建策略

常规使用ABI和皮肤灌注压评估患肢缺血的严重程度。使用双功超声评估下肢动脉病变的严重程度和位置。在EVT前，使用DSA诊断显著血流动力学病变的动脉。在本研究中，IM病变的血运重建策略未预先规定，而是由操作者自行决定。通常，我们使用同侧顺行入路对膝下和IM病变进行EVT，以获得1条直达创面的血流。如果顺行入路导丝通过失败，我们会切换至使用胫骨穿刺、经侧支或经足底入路的双向入路。在导丝通过成功后，使用普通血管成形术对病变进行治疗。IM病变的主要靶血管为足背动脉、足底外侧动脉、足底内侧动脉或足弓，具体取决于创面的分布和操作者的判断。当创面延迟愈合或创面条件恶化并伴有膝下动脉血流量减少时，会进行再次干预。在研究期间，由于药物涂层球囊、裸金属支架、药物洗脱支架和斑块旋切装置在日本未获批准用于IM病变，因此未使用这些器械。

定义

根据全球血管指南对CLTI进行分类1。在血运重建前使用高质量DSA评估GLASS（全身肢体解剖分期系统）1。弓下病变采用小动脉病变( SAD )评分进行分类2，定义为：SAD 0，无或轻度狭窄；SAD 1，显著狭窄；和SAD 2，至少1处足弓、跖骨、趾骨或跟骨动脉闭塞(图1 )。大截肢定义为踝关节以上的截肢。创面完全愈合定义为所有创面完全上皮化，无死亡或大截肢。创面愈合的日期定义为观察到创面完全上皮化的日期。

研究结果测量

主要结局指标为IM病变的血管造影恶化的频率，定义为轻度狭窄病变的严重再狭窄或闭塞、重度狭窄病变闭塞，或再次干预时闭塞长度的延长。我们还探讨了IM病变血管造影恶化的预测因素及其对无截肢生存的影响。此外，还研究了SAD进展（被定义为再次干预时SAD评分上升≥1分）的频率和预测因素。

统计学分析

数据以均值±标准差和百分比表示，除非另有说明。使用Cox回归风险模型（含风险比[HR]和95%置信区间[CI]）评估血管造影恶化与解剖特征之间的关联。使用多变量模型探索独立关联，该模型将单变量分析中具有统计学意义的解剖特征，以及年龄、体重指数、活动状态、糖尿病、血液透析和Wound, Ischemia, foot Infection (WIfI) 5个临床分期作为解释变量。使用Kaplan-Meier法估计无截肢生存率，必要时使用log-rank检验评估组间差异。对于时依协变量，使用时依Cox回归分析。统计学显著性设定为P<0.05。统计分析使用SPSS（版本24.0；SPSS Inc., Chicago, IL, USA）和R（版本4.2.2；The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。

表1：基线特征

数据以n ( % )或均数±标准差表示。BMI，体重指数；GLASS，全球肢体解剖分期系统；LVEF，左室射血分数；SAD，小动脉病变；WIfI，伤口、缺血、足部感染。

图2：在再干预时，踝下病变血管造影恶化的频率和分布。47.7 % ( n = 80 )的患者出现血管造影恶化。在造影恶化的病例中，具体情况如下：50 %为严重狭窄病变闭塞；37.5 %为轻度狭窄病变的严重再狭窄或闭塞；12.5%为闭塞长度的延长。

图3：再干预时踝下病变血管造影恶化的代表性病例。( A ) 1例76岁男性患者，因左足第四、五趾溃疡行左足趾胫后动脉、趾总动脉和趾内侧动脉球囊扩张术。7个月后的随访造影显示治疗动脉出现严重的再狭窄。( B ) 1例67岁女性患者，左足跟及第一足趾溃疡，因胫后动脉、足总动脉及足底内侧动脉重度狭窄行球囊扩张术。4个月后随访造影显示所有治疗动脉均闭塞。( C ) 1例74岁男性，左足第一、二趾溃疡，足弓闭塞，行球囊扩张术。1个月后复查造影示闭塞长度延长。

表2：血管造影特征与再干预时下腔静脉病变血管造影恶化的相关性

数据以风险比( HRs )及其95 %置信区间( CIs )表示。多因素模型调整了年龄、BMI、行走状态、糖尿病、血液透析、WIfI临床分期(用于预测1年截肢风险)。在分析中，年龄和BMI被视为连续。缩写如表1。

图4：有或无血管造影恶化患者的无截肢生存。与无血管造影恶化的患者相比，造影恶化患者的12个月总保肢生存率显著降低( 77.3 % vs.85.5 % ; P < 0.05; log-rank P = 0.035)。

结果

 

基线特征

表1总结了患者、患肢和病变特点。具体而言，男性占67.9 %，平均年龄为( 70 ± 9 )岁。糖尿病和血液透析的患病率分别为68.9 %和70.8 %。此外，根据WIfI分级，47.6 %的患者被划分为临床4期。使用GLASS分级，在股腘和膝下区域，分别有8.9 %和60.1 %的患者被分为4级。GLASS IM / pedal descriptor P2和SAD 2分别占26.2 %和37.5 %。血管造影恶化患者与未恶化患者之间的基线特征差异无统计学意义。

再干预时血管造影恶化的频率

在47.7 % ( n = 80 )的患者中观察到血管造影恶化(图2 )。在造影恶化病例中，重度狭窄病变闭塞、轻微狭窄病变的严重再狭窄或闭塞，以及闭塞长度延长分别占50.0 %、37.5 %、12.5 %。造影恶化的典型病例见图3。

基线特征与血管造影恶化的关系

如表2所示，单变量分析显示，初始血管成形术中远端参考血管直径≤1.0 mm是再干预时IM病变血管造影恶化的显著预测因子。多变量分析证实，初始血管成形术中远端参考血管直径≤1.0 mm与IM病变血管造影恶化存在独立相关性( HR 1.91 [ 95 % CI 1.20 - 3.04 ] ; P = 0.006)。

血管造影恶化对无截肢生存和伤口愈合的影响

图4显示了无截肢生存的Kaplan - Meier曲线。造影恶化患者12个月总保肢生存率显著低于无造影恶化患者( 77.3 %和85.5 %。log-rank P = 0.035)。多变量时间依赖Cox回归分析显示，将血管造影恶化作为时依协变量，与无截肢生存率显著相关 ( HR 3.43 [ 95 % CI 1.75 - 6.71 ] ; P < 0.001；表3)。

附图显示了创面愈合的Kaplan - Meier曲线。造影恶化的患者和无造影恶化的患者12个月的伤口愈合率无显著差异( 49.0 %比57.4 % ; log-rank P = 0.17)。

再干预时SAD进展的频率和预测因素

此外，在初次手术时SAD评分为0-1的105名患者中，再次干预时观察到SAD进展的有45名（42.9%），且初次血管成形术中远端参考血管直径≤1.0 mm与再次干预时SAD进展显著相关（HR 4.61[95% CI 2.30–9.25]；P<0.001）（表4）。

表3：时间依赖的Cox回归分析中血管造影恶化与无截肢生存的关系

数据以HRs及其95 % CIs表示。血管造影恶化作为时间依赖的协变量进行分析。缩写如表1、2。

表4：血管造影特征与再干预时SAD进展的相关性

数据以HRs及其95 % CIs表示。多因素模型调整了年龄、BMI、行走状态、糖尿病、血液透析、WIfI临床分期(用于预测1年截肢风险)。在分析中，年龄和BMI被视为连续。缩写如表1、2。

讨论

 

本研究总结

本研究显示，在CLTI伴组织丢失的患者中，分别有47.7 %和42.9 %的患者在再干预时接受IM血管成形术和随访造影，观察到IM病变的血管恶化和SAD进展。在多变量分析中，初始血管成形术中远端参考血管直径≤1.0 mm被确定为IM病变血管造影恶化和SAD进展的独立预测因子。据我们所知，这是首次报告IM血管成形术后的血管造影改变。

据报道，膝下病变EVT术后3个月再狭窄率高达74 %，高于本研究中观察到的血管造影恶化率6。然而，在膝下病变中，如果保留IM病变中的流出道动脉，再干预相对容易。相反，当IM病变发生血管造影恶化时，往往会导致"荒漠足"，即无流出动脉，即使再干预后也难以实现有效的血流。本研究中观察到的造影恶化后死亡率或大截肢风险显著增加，可能受这一机制的影响。

EVT治疗IM病变的疗效争议及其原因

2017年心血管造影与介入协会指南，更新了外周动脉介入治疗的适当使用标准，并记录了IM疾病对创面愈合率的负面影响7。尽管2019年全球血管指南建议使用GLASS IM /足部描述符作为IM病变的解剖分类系统，但IM血管成形术的结局和适应症仍不明确1。

Nakama等8报道了RENDEZVOUS注册中心关于EVT治疗IM病变的结果。他们发现，接受足弓干预的患者比未接受足弓干预的患者具有更高的创面愈合率和更短的创面愈合时间。同样，Jung等9进行了一项单中心回顾性研究，使用倾向评分匹配比较了接受足弓血管成形术的CLTI患者与未接受干预的患者。他们报告称，成功进行足弓血管成形术的患者创面愈合率显著高于未进行足弓血管成形术的患者。这些结果表明，使用足弓血管成形术最大限度地增加创面的短期血流量可能是有益的。然而，在临床实践中，常常遇到初次手术时的狭窄IM病变在再次干预时完全闭塞的情况。以往的研究未提及再次干预时病变形态的细节，IM血管成形术后的血管造影变化仍不明确。

最近的一份报告也表明，对膝下病变进行IM的额外干预与大截肢和主要不良肢体事件的风险增加有关10。基于本研究结果，再干预时IM病变的血管造影恶化，伴随周围血管床的减少，可能与这些临床事件的风险增加有关。

IM病变血管造影恶化和SAD进展的机制

血管造影恶化与小动脉（SAD）病变进展的确切机制仍不清楚。但值得注意的是，考虑到远端参考血管直径≤1.0 mm被检测为两种现象的预测因子，超大号球囊可能通过累及小分支的开口并阻塞这些分支导致更大的动脉夹层，从而导致IM病变的血管造影恶化。此外，相比于球囊成形术，EVT过程中的血栓微栓子、弥散的斑块以及导丝聚合物可能更远段地阻塞周围血管床11，从而导致SAD进展。需要进一步的研究来阐明这些机制。

 

临床启示

 

尽管BEST-CLI研究已证明旁路手术相较于血管腔内治疗（EVT）更具有效性12，但据报道，日本人群符合该研究纳入标准的比例有限13。因此，对于CLTI患者，尤其是体弱患者，腔内优先策略仍是主流。然而，这项研究表明，对IM病变的干预增加了再次干预时动脉病变严重程度恶化的风险。如果进行了IM血管成形术，则需要在血流减少前，对创面进行积极干预，如早期小截肢。特别是对于远端参考血管较小的患者，应考虑评估大隐静脉状况以及早期旁路转流手术的可行性，而非重复进行EVT。未来，需要进一步研究来评估在考虑患者背景、血管造影特征和创面严重程度后，针对IM病变的这种治疗策略的有效性和安全性。

 

研究局限

 

本研究存在一些局限性。首先，这是一项单中心回顾性观察研究，未采用前瞻性随机化设计。其次，样本量较小。第三，排除了未进行再干预的患者。未行再次干预的患者详细情况如下：85例达到创面完全愈合；大截肢16例；死亡54例，均为伤口未愈合；42例中止随访。虽然无法在这些患者群体中考察血管造影的变化，但本研究的发现可能对临床上问题较多、再次干预风险较高的病例有所帮助。当然，未来的研究，包括那些不需要再干预的研究，将是必要的。当然，未来还需要纳入那些无需再次干预的患者进行研究。最后，血管造影评估仅由一名观察者完成；因此，缺乏观察者内部和观察者之间的验证。

 

结论

在接受IM血管成形术和再干预的CLTI患者中，大约一半的患者发生了血管造影恶化。小血管直径与血管造影恶化显著相关。